Beynin enkazının boşaltılması, farelerde Alzheimer tedavilerini geliştirir

   Deneysel Alzheimer ilaçları hafızadaki ve düşünmedeki düşüşleri yavaşlatmada çok az başarı gösterdi ve bilim adamlarının açıklamalar aramasına neden oldu. Ancak, Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi araştırmacıları tarafından yürütülen bir araştırmaya göre, farelerdeki yeni araştırmalar, bazı araştırma amaçlı Alzheimer tedavilerinin, beyindeki sıvının - ve enkazın - drenajını iyileştirmeye yönelik bir tedavi ile eşleştirildiğinde daha etkili olduğunu göstermiştir. Aziz Louis.

   Nature dergisinde 28 Nisan'da yayınlanan bulgular, beynin drenaj sisteminin - meningeal lenfatikler olarak bilinir - nörodejeneratif hastalıkta çok önemli ancak yeterince takdir edilmeyen bir rol oynadığını ve hatalı drenlerin onarılmasının, belirli Alzheimer tedavileri.

   Eş-kıdemli yazar Jonathan Kipnis, PhD, Alan A. ve Edith L. Wolff Patoloji ve İmmünoloji Seçkin Profesörü ve bir BJC Araştırmacısı, "Lenfatikler bir lavabodur" dedi. "Alzheimer ve Parkinson ve frontotemporal bunama gibi diğer nörodejeneratif hastalıklar beyinde protein birikimi ile karakterizedir. Bu kümeleri parçalarsanız, ancak lavabonuz tıkalı olduğu için enkazdan kurtulmanın bir yolu yoksa, pek bir şey başaramamışsınızdır. . Sorunu gerçekten çözmek için lavabonun tıkanıklığını açmanız gerekir. "

   Unutkanlık ve kafa karışıklığı gibi belirtiler ortaya çıkmadan yirmi yıl veya daha uzun süre önce Alzheimer hastalarının beyinlerinde protein amiloidin yapışkan plakları oluşmaya başlar. Yıllardır bilim adamları, Alzheimer'ı bu tür plakları temizleyen ancak çok sınırlı bir başarıya sahip olan tedaviler geliştirerek tedavi etmeye çalıştılar. En umut verici adaylardan biri olan aducanumab, kısa süre önce bir klinik denemede bilişsel gerilemeyi yavaşlatmada etkili oldu, ancak diğerinde başarısız oldu ve bilim adamlarını şaşkına çevirdi.

   Aynı zamanda nöroşirürji, nöroloji ve sinirbilim profesörü olan Kipnis, 2015 yılında meningeal lenfatikleri beynin drenaj sistemi olarak tanımladı. Birkaç yıl sonra, 2018'de, sisteme verilen hasarın farelerde amiloid oluşumunu artırdığını gösterdi. Anti-amiloid ilaçların karışık ve çoğu zaman hayal kırıklığı yaratan performansının, Alzheimer hastaları arasındaki lenfatik fonksiyondaki farklılıklarla açıklanabileceğinden şüpheleniyor. Ancak, bir kişinin meningeal lenfatiklerinin sağlığını doğrudan ölçmek için hiçbir araç olmadığından, bu önsezi kanıtlamak zor olmuştur.

  Bu çalışmada Kipnis ve meslektaşları, Alzheimer hastalarının beyinlerindeki drenaj sistemini kontrol etmek için dolaylı bir yaklaşım benimsedi. Çalışma, biyoterapötik şirket PureTech Health ile işbirliği içinde gerçekleştirildi.

   Tıkanmış bir tahliyenin etkilerinin, beynin temizleme ekibi olarak görev yapan hücreler olan mikroglia üzerine yayılabileceğini düşünen araştırmacılar, mikroglial gen ekspresyonunun değiştirilmiş modelleri şeklinde lenfatik hasarın kanıtlarını aradılar. Microglia, Alzheimer hastalığında karmaşık bir rol oynar: Hastalığın erken dönemlerinde amiloid plakların büyümesini yavaşlatır, ancak daha sonra nörolojik hasarı kötüleştirir. Araştırmacılar, genetik olarak amiloid plak oluşturmaya yatkın bir grup farenin meningeal lenfatiklerini devre dışı bırakarak, lenfatikleri karşılaştırma için başka bir fare grubunda işlevsel bıraktı ve mikroglia tarafından ifade edilen gen kalıplarını analiz etti.

   Lenfatik disfonksiyon, mikroglia'yı nörodejenerasyonu teşvik etme olasılığı daha yüksek bir duruma kaydırdı. Ayrıca, psikiyatri ve genetik profesörü yardımcı kıdemli yazar Oscar Harari, farelerde ve insanlarda mikrogliadaki gen ifade modellerini karşılaştırdığında - Alzheimer hastalığından ölen 53 kişi ve sağlıklı beyinlerle ölen dokuz kişi de dahil olmak üzere - insanların mikrogliaları en çok hasarlı lenfatik farelere benziyordu.

   Harari, "Mikroglia'da, meningeal lenfatikleri ablasyona uğramış farelerden bulduğumuz bir imza vardı" dedi. "İnsan ve fare mikroglial verilerini uyumlu hale getirdiğimizde, insan verilerinde de aynı imzayı bulduk."

   Lenfatik damarların içini kaplayan başka bir hücre tipi olan endotel hücreleri, beynin drenaj sisteminin önemi konusunda ek kanıtlar sağladı. Psikiyatri, genetik ve nöroloji profesörü olan eş kıdemli yazar Carlos Cruchaga, farelerden alınan lenfatik endotel hücrelerinde en yüksek oranda eksprese edilen genleri tanımladı. Aynı genlerin çoğundaki genetik varyasyonların insanlarda Alzheimer ile bağlantılı olduğunu keşfetti ve bu da lenfatiklerle ilgili sorunların hastalığa katkıda bulunabileceğini öne sürdü.

   Cruchaga, "Sonunda, belirli hücre tiplerine ve belirli yollara bakmamıza rağmen, beyin büyük bir organdır" dedi. "Lenfatik sistem, çöpün beyinden nasıl temizlendiğidir. Çalışmıyorsa, her şey sakatlanır. Eğer daha iyi çalışmaya başlarsa, o zaman beyindeki her şey daha iyi çalışır. Bence bu, her şeyin nasıl olduğuna dair çok güzel bir örnek. bağlantılı, her şey beyin sağlığını etkiliyor. "

   Araştırmacılar, lenfatik fonksiyonun artırılmasının Alzheimer hastalığının tedavisine yardımcı olup olmayacağını bulmak için, genetik olarak amiloid plakları geliştirmeye yatkın ve lenfatikleri yaş veya yaralanma nedeniyle bozulmuş fareler üzerinde çalıştılar. Hayvanları, deneysel Alzheimer ilaçları aducanumab veya BAN2401'in fare versiyonlarının yanı sıra, lenfatik damarların büyümesini destekleyen bir bileşik olan vasküler endotelyal büyüme faktörü C ile tedavi ettiler. Kombinasyon tedavisi, amiloid birikintilerini tek başına anti-amiloid ilaçlardan daha fazla azaltmıştır.

   Andrew B. and Gretchen P. Jones Profesör ve Nöroloji Bölümü başkanı ortak yazar David Holtzman, "Fare çalışmalarında ve şimdi insanlarda amiloid birikintilerini azaltmada çok etkili görünen birkaç antikor var" dedi. "Bazıları artık Alzheimer nedeniyle çok hafif demansı veya hafif bilişsel bozukluğu olan kişilerde bilişsel gerilemeyi yavaşlatıyor gibi görünüyor. Bununla birlikte, bilişsel etkiler büyük değil ve meningeal lenfatik sistem işlev bozukluğunun kısmen sınırlı etkilerle ilişkili olup olmadığı merak ediliyor. Şu anda gözlemlenen biliş üzerine. Meningeal lenfatik sistem, Alzheimer patolojisinin sadece amiloid bileşeninin ilerlemesini değil, aynı zamanda immünoterapiye yanıtı da etkiliyor gibi görünüyor. Belki de bu sistemin anlaşılması, Alzheimer alanının ne olduğunun bir parçasıdır.